Fosfatidylethanol (PEth)
Alcoholconsumptie en biomerkers
De Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) definieert een standaard alcoholische consumptie als een inname van 10 g pure ethanol. Schadelijk alcoholgebruik wordt in verschillende landen anders omschreven maar komt gemiddeld overeen met meer dan twee standaard alcoholische consumpties per dag, zowel voor mannen als voor vrouwen (1).
Figuur 1. Weergave van een standaard alcoholische consumptie (2)
Recent alcoholgebruik kan gedetecteerd worden via ademanalyse, bepaling van de bloedalcoholconcentratie of de meting van directe biomerkers in bloed of urine zoals ethylglucuronide (EtG) of ethyl sulfaat (EtS). Indirecte biomerkers weerspiegelen de toxische effecten van alcohol op organen en weefsels zoals stijging van leverenzymen, toename van koolhydraat deficiënt transferrine (CDT), verhoogd mean corpuscular volume (MCV) of gestegen gamma-glutamyl-transpeptidase (GGT). Deze indirecte merkers worden traditioneel gebruikt om alcoholmisbruik in kaart te brengen of op te volgen. Ze zijn echter niet voldoende gevoelig om sociaal aanvaardbaar alcoholgebruik te detecteren. Deze indirecte merkers zijn ook minder specifiek aangezien afwijkingen ook ten gevolge van andere oorzaken kunnen voorkomen.
CDT is een voorbeeld van een indirecte alcoholmerker, en wordt gegenereerd door inhibitie van het glycosylatieproces van transferrine door ethanol. CDT wordt steeds gerapporteerd als een percentage van het totaal aantal transferrine (%CDT). In patiënten, gekend met alcoholabusus, is CDT een zeer specifieke merker maar weinig gevoelig om abstinentie in kaart te brengen of op te volgen. %CDT heeft een halfwaardetijd van 2 – 3 weken maar vereist een substantiële inname van ethanol (50 – 80 g/dag gedurende verschillende weken) vooraleer deze positief wordt. Aangezien de productie en glycosylatie van transferrine plaatsvindt in de lever, is de merker onbetrouwbaar bij ernstig leverfalen en bij cirrose. Aangeboren afwijkingen in het glycosylatieproces en zwangerschap kunnen aanleiding geven tot afwijkende waarden. (3)
Een nieuwe alcoholmerker, fosfatidylethanol (PEth), maakt daarom zijn opmars binnen de alcoholdiagnostiek. Deze directe merker is in staat om alcoholmisbruik, binge-drinking en sociaal aanvaardbaar alcoholgebruik te onderscheiden van abstinentie.
Fosfatidylethanol (PEth)
Fosfatidylethanol (PEth) omvat een groep abnormale fosfolipiden die uitsluitend wordt gevormd in het lichaam na inname van ethanol. PEth accumuleert bij herhaalde ethanolconsumptie en wordt traag geëlimineerd tijdens abstinentie (3). PEth wordt gevormd via de enzymatische werking van fosfolipase D (PLD) op fosfatidylcholine (een veelvoorkomend membraanlipide) in aanwezigheid van ethanol (Figuur 2). De hoge specificiteit van PLD voor ethanol resulteert in de vorming van PEth in de aanwezigheid van kleine hoeveelheden ethanol. De resulterende PEth-moleculen integreren in celmembranen, voornamelijk in erytrocyten, waar ze relatief stabiel zijn (3). De vorming van PEth treedt op in verschillende cellen en weefsels zoals RBCs, bloedplaatjes, lymfocyten, hersenen en lever, maar accumulatie van PEth treedt enkel op in RBCs vanwege de inactiviteit van het fosfolipase C, een belangrijk enzyme in de degradatie van fosfolipiden.
Figuur 2. Vorming en degradatie van PEth (3).
PEth wordt gevormd vanuit de 5% ethanol die verwerkt wordt in het lichaam via het niet-oxidatieve metabolisme.
Figuur 3. Ethanol metabolisatiewegen in de lever (4)
Afhankelijk van de vetzuursamenstelling, worden tot 48 verschillende PEth homologen in bloed gedetecteerd. PEth 16:0/18:1 is de meest voorkomende vorm aangezien deze gevormd wordt vanuit het meest abundante homoloog van fosfatidylcholine in het rode bloedcelmembraan (Figuur 4b).
Figuur 4a. structuur fosfolipiden 4b. structuur PEth homologen (2).
Farmacodynamiek van fosfatidylethanol
Verschillende studies hebben een positieve correlatie aangetoond tussen de gerapporteerde alcoholconsumptie en de gemeten PEth concentratie in bloed. Experimenten waarbij vrijwilligers door eenmalige of meervoudige alcoholconsumptie een welbepaalde bloed alcoholconcentratie bereikten, toonden eenzelfde positieve correlatie tussen PEth en de hoeveelheid geconsumeerde alcohol. Er worden echter steeds significante interindividuele verschillen gezien tussen de gemeten PEth waarden in relatie tot de alcoholconsumptie. Mogelijke redenen voor deze interindividuele variabiliteit zijn te herleiden tot de snelheid van vorming (snelheid van maaglediging, lichaamsgewicht,…) en de snelheid van degradatie (enzymactiviteit,…). (5)
Algemeen wordt aangenomen dat PEth gevormd wordt kort na de inname van ethanol en gedetecteerd kan worden vanaf 1 à 2 uur na alcoholinname. De degradatiesnelheid, ook wel halfwaardetijd genoemd, werd vastgelegd op gemiddeld 7 dagen voor PEth 16:0/18:1. (5) De concentratie van PEth blijft hierdoor verhoogd gedurende meerdere dagen tot enkele weken.
Een dagelijkse inname van 5 standaard alcoholische eenheden gedurende 3 – 4 weken geeft aanleiding tot een verhoogde PEth concentratie, detecteerbaar tot 2 weken na het moment van abstinentie. (3)
Hieronder worden de resultaten van een aantal studies samengevat om een realistisch beeld te schetsen van PEth in relatie tot alcoholconsumptie.
PEth concentraties na alcoholconsumptie
In een experimentele studie werd aan 75 vrijwilligers 20 g ethanol toegediend gedurende 3 opeenvolgende dagen. Bloedstalen werden daags na de inname gecollecteerd. Een PEth piekwaarde van 42.18 ng/mL werd op dag 4 gemeten. In een volgende studie werd ∼20–65 g ethanol toegediend aan een 80-kg persoon, PEth kon na 30 min in bloed gedetecteerd worden en de piekconcentratie bedroeg 147 ng/mL. Hogere ethanoldosering geeft aanleiding tot hogere PEth waarden maar steeds met grote interindividuele variatie, ondanks correctie voor het lichaamsgewicht. (6)
Seriële PEth concentraties differentiëren tussen het drinkgedrag
Seriële meting van PEth is in staat om te differentiëren tussen drinkpatronen, aangezien deze de PEth kinetiek anders beïnvloeden. Herhaalde blootstelling aan gemiddelde alcoholconcentraties resulteert immers in een verschillende PEth waarde in bloed in vergelijking met een eenmalige episode van binge-drinking door accumulatie van PEth in bloed en de relatief lange halfwaardetijd. Gecontroleerde doseringsstudies toonden een stapsgewijze toename van PEth in bloed bij toenemende wekelijkse alcoholconsumptie, maar steeds met significante interindividuele verschillen. (7)
Figuur 5a. Seriële PEth metingen na een eenmalige ethanolinname, resulterend in een PEth waarde van 200 ng/mL. Bij volgehouden abstinentie is PEth onmeetbaar na 30 dagen. 5b. Wekelijkse inname van excessieve hoeveelheden alcohol waarbij een steady state wordt bereikt tussen 125 – 150 ng/mL.
Analyse van fosfatidylethanol
De analyse van PEth vindt plaats in volbloedmonsters (EDTA-paarse tube) met behulp van LC-MS/MS (vloeistofchromatografie-massaspectrometrie). Deze techniek wordt beschouwd als de gouden standaard vanwege de hoge gevoeligheid en specificiteit. Dit maakt het mogelijk om PEth te detecteren en kwantificeren vanaf lage concentraties. Een recente consensus stelt een cut-off van 20 ng/mL voorop als indicatie voor abstinentie of sporadisch alcoholgebruik. Concentraties >200 ng/mL zijn suggestief voor overmatig of chronisch alcoholgebruik. (8)
| PEth 16:0/18:1 concentratie cut off (ng/mL) | Interpretatie |
|---|---|
| <20 | Compatibel met abstinentie of beperkte alcoholconsumptie |
| ≥20 maar <200 | Alcoholconsumptie |
| ≥200 | Sterk suggestief voor chronische of overmatige alcoholconsumptie |
Tabel 1. Interpretatie PEth (3).
Verschillende studies onderzochten of biologische variabelen zoals leeftijd, geslacht, BMI en hemoglobine concentratie de sensitiviteit van PEth beïnvloeden. Geslacht, leeftijd en ethniciteit blijken geen invloed te hebben op de gevoeligheid van PEth. Hogere hemoglobine waarden en gevorderde levercirrose blijken gerelateerd aan een hogere gevoeligheid van PEth terwijl een hogere BMI gerelateerd wordt aan een lagere gevoeligheid van de analyse. (4)
| Model 1 (%) | Model 2 (%) | ||
|---|---|---|---|
| BMI | |||
| Ondergewicht | 17.5 | 92.3 | 89.3 |
| Obees | 33 | 83.2 | 76.8 |
| Hb (g/dL) | |||
| Ernstig anemisch | 10 | 82.0 | 74.9 |
| Hoog Hb | 17.5 | 92.9 | 90.3 |
| Leverfibrose | |||
| Lage FIB4 index | <1.45 | 83.1 | |
| Hoge FIB4 index | >3.25 | 89.8 | |
Tabel 2. Voorspelde sensitiviteit van PEth in functie van verschillende biologische variabelen.
We kunnen dus besluiten dat voor sommige groepen een negatief PEth resultaat voorzichtig geïnterpreteerd moet worden. Alhoewel we opmerken dat de laagst voorspelde sensitiviteit 75 % bedraagt, waaruit men kan afleiden dat PEth over het algemeen een erg gevoelige parameter is voor alcoholinname maar de sensitiviteit in sommige groepen gereduceerd kan zijn (bv. hoog BMI of anemisch).
Discussies of externe ethanol blootstelling aanleiding geeft tot verhoogde PEth waarden in bloed werden recent onderzocht. Een gecontroleerde studie van 16 vrijwilligers die 4 x per dag ethanol bevattende mondspoeling gebruikten, gedurende 12 opeenvolgende dagen, gaf geen aanleiding tot PEth waarden >20 ng/mL. Het gebruik van ethanol-bevattende handgel 24 tot 100 x per dag gedurende 13 opeenvolgende dagen gaf bij geen van de 15 vrijwilligers een PEth concentratie >20 ng/mL in bloed. (9)
Karakteristieken van PEth en andere biomerkers
| Biomerker | Staalmedium | Detectievenster | Beperkingen |
|---|---|---|---|
| Fosfatidylethanol (PEth) | Volbloed | 2 – 4 weken | Niet terugbetaald en niet in alle laboratoria beschikbaar |
| Ethylglucuronide (EtG) | Urine Haar |
3 – 5 dagen 6 maanden |
Kan vals negatief zijn bij UWI; haarkleuring/bleken kan het resultaat beïnvloeden |
| Bloedalcoholconcentratie (BAC) | Adem en bloed | 12 uur | Weerspiegeling van zeer recent alcoholgebruik |
| Koolhydraat deficiënt transferine (CDT) | Serum | 2 – 3 weken | Ongevoelig voor gematigd alcoholgebruik en onbetrouwbaar bij cirrose |
Tabel 3. Karakteristieken van alcoholmerkers.
Samenvatting
Samengevat lijkt de PEth de directe biomerker die alcoholgebruik het meest accuraat in kaart kan brengen. En momenteel de enige biomerker die onderscheid kan maken tussen alcoholabusus, sociaal aanvaardbaar drinkgedrag en abstinentie. PEth analyse wordt uitgevoerd op een EDTA tube en wordt momenteel met een frequentie van twee maal per week uitgevoerd. De analyse is momenteel niet RIZIV terugbetaald en wordt dus aan de patiënt aangerekend.
Referenties
- Shmulewitz D, et al., Alcohol Clinical Trials Initiative (ACTIVE Group). The World Health Organization Risk Drinking Levels Measure of Alcohol Consumption: Prevalence and Health Correlates in Nationally Representative Surveys of U.S. Adults, 2001-2002 and 2012-2013. Am J Psychiatry. 2021 Jun;178(6):548-559.
- https://www.trimbos.nl/wp-content/uploads/2025/01/TRI-65-037-Factsheet-Kennismonitor-Alcohol-2024.pdf
- Luginbuhl et al., Consensus for the use of the alcohol biomarker phosphatidylethanol (PEth) for the assessment of abstinence and alcohol consumption in clinical and forensic practice (2022 Consensus of Basel). Drug Test Anal. 2022;14:1800–1802
- Hahn et al., Factors associated with phosphatidylethanol (PEth) sensitivity for detecting unhealthy alcohol use: An individual patient data meta-analysis. Alcohol Clin Exp Res. 2021 Jun;45(6):1166-1187.
- Torp et al., Phosphatidylethanol in steatotic liver disease. Journal of Hepatology in press
- Yan, et al., Pathogenic mechanisms and regulatory factors involved in alcoholic liver disease. Journal of Translational Medicine (2023)
- Hahn et al., Phosphatidylethanol Can Improve Detection and Treatment of Unhealthy Alcohol Use. Am J Prev Med 2025;68(3):638−641.
- Perilli M, Toselli F, Franceschetto L, Cinquetti A, Ceretta A, Cecchetto G, Viel G. Phosphatidylethanol (PEth) in Blood as a Marker of Unhealthy Alcohol Use: A Systematic Review with Novel Molecular Insights. Int J Mol Sci. 2023 Jul 29;24(15):12175.
- Maria et al., An accurate and precise liquid chromatography–tandem mass spectrometry method for the determination of six phosphatidylethanol homologues in whole blood with phospholipid interferences minimized. Journal of Chromatography A, 1711, 2023
- Stenton et al., Inter Individual Variation and Factors Regulating the Formation of Phosphatidylethanol. Alcohol Clin Exp Res, 2019: pp 1–10
- Viel et la, Phosphatidylethanol in Blood as a Marker of Chronic Alcohol Use: A Systematic Review and Meta-Analysis. J. Mol. Sci. 2012, 13, 14788-14812